Klirens Leku a Klirens Kreatyniny: Filtracja i Sekrecja – Definicje i Znaczenie
- Szczegóły
Bezpieczna i skuteczna farmakoterapia wymaga uwzględnienia różnic w farmakokinetyce podawanych leków oraz znajomości różnic między dziećmi a dorosłymi, dotyczących losów leków w organizmie. Populacja pediatryczna jest bardzo zróżnicowana, zaliczamy do niej bowiem wcześniaki, noworodki, niemowlęta, małe dzieci, dzieci starsze i młodzież dojrzewającą. Najważniejsze różnice w farmakokinetyce pediatrycznej w porównaniu z dorosłymi, zawarto w niniejszym artykule.
Ekstrapolacja danych z badań klinicznych z udziałem dorosłych nie zawsze jest możliwa, szczególnie w przypadku najmłodszych dzieci, a brak (lub niewielka ilość) badań klinicznych przeprowadzanych z udziałem dzieci sprawia, że rosną trudności w doborze bezpiecznego schematu dawkowania w tych grupach wiekowych. Często leki podawane są off-label, ponieważ w Charakterystykach Produktów Leczniczych, trudno znaleźć niezbędne dane dotyczące terapii najmłodszych.
Klirens Leku: Definicja i Znaczenie
Klirens leku to parametr farmakokinetyczny określający objętość osocza, która zostaje całkowicie oczyszczona z danego leku w jednostce czasu (najczęściej wyrażany w ml/min lub l/h). Jest to kluczowy wskaźnik do oceny wydajności eliminacji substancji leczniczej z organizmu.
Klirens leku może być całkowity (systemowy) lub narządowy (np. nerkowy, wątrobowy). Całkowity klirens odzwierciedla sumę wszystkich procesów eliminacji leku, podczas gdy klirens narządowy odnosi się do eliminacji przez konkretny narząd. Parametr ten jest niezbędny do ustalenia odpowiedniego dawkowania, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. Na wartość klirensu wpływają: przepływ krwi przez narządy eliminujące lek, wiązanie z białkami osocza, aktywność enzymów metabolizujących oraz sprawność mechanizmów transportu aktywnego. Zmiany klirensu mogą wynikać z interakcji lekowych, chorób nerek lub wątroby, wieku pacjenta czy czynników genetycznych.
Klirens Kreatyniny: Ocena Funkcji Nerek
Klirens kreatyniny to parametr laboratoryjny oceniający sprawność funkcjonowania nerek poprzez pomiar szybkości, z jaką kreatynina jest usuwana z krwi i wydalana z moczem. Jest to jeden z najważniejszych wskaźników funkcji nerek, pozwalający na ocenę filtracji kłębuszkowej (GFR). Badanie klirensu kreatyniny może być wykonywane na podstawie dobowej zbiórki moczu lub szacowane ze stężenia kreatyniny w surowicy przy użyciu wzorów, takich jak MDRD, Cockcrofta-Gaulta czy CKD-EPI.
Przeczytaj także: Definicja i pomiar filtracji kłębuszkowej
Obniżenie klirensu kreatyniny wskazuje na upośledzenie funkcji nerek i może występować w przewlekłej chorobie nerek, ostrej niewydolności nerek, nefropatii cukrzycowej, nefropatii nadciśnieniowej oraz innych schorzeniach nefrologicznych. Warto pamiętać, że na wynik klirensu kreatyniny mogą wpływać czynniki takie jak wiek, płeć, masa mięśniowa, stan nawodnienia, dieta bogata w białko czy niektóre leki.
Wartości prawidłowe wynoszą 97-137 ml/min u mężczyzn i 88-128 ml/min u kobiet, choć mogą się różnić w zależności od stosowanej metody. Parametr ten jest kluczowy przy dostosowywaniu dawek leków wydalanych przez nerki oraz monitorowaniu progresji chorób nerek.
Wydalanie Leków przez Nerki u Dzieci
Wraz z rozwojem i dojrzewaniem dziecka, zmienia się funkcjonowanie nerek. Ich czynność u wcześniaków, noworodków i niemowląt nie jest w pełni rozwinięta. Obniżona jest szybkość filtracji kłębuszkowej oraz kanalikowe wchłanianie zwrotne i wydzielanie. Klirens kreatyniny wynosi, w zależności od wieku dziecka:
- u noworodków donoszonych: 10-20 ml/min/m2
- u noworodków i niemowląt w pierwszych tygodniach życia: 20-30 ml/min/m2
- u dzieci powyżej 1.r.ż.: 100-110 ml/min/m2
Różnice w funkcjonowaniu nerek u dzieci i dorosłych powodują, że zmienia się biologiczny okres półtrwania dla wielu leków, szczególnie tych które są wydalane głównie przez nerki. Ze względu na ryzyko zatrucia organizmu spowodowanego zwolnionym wydalaniem leków, rekomenduje się indywidualizację dawkowania i prowadzenie terapii monitorowanej stężeniem leku w organizmie. Na przykład, biologiczny okres półtrwania dla furosemidu u dorosłych wynosi 33-100minut, natomiast u noworodków - aż 8-27 godzin. Obniżony jest również klirens nerkowy antybiotyków aminoglikozydowych oraz digoksyny.
Wchłanianie, Dystrybucja i Metabolizm Leków u Dzieci
Wchłanianie Leków
Wchłanianie leków w przewodzie pokarmowym uzależnione jest od warunków wchłaniania - pH soku żołądkowego, tempa opróżniania żołądka i pasażu jelitowego. Podstawowe różnice zawarto poniżej:
Przeczytaj także: Webber AP8400 - wymiana filtrów
- pH soku żołądkowego:
- u wcześniaków: 6-8 (przez kilka godzin po porodzie)
- u noworodków urodzonych o czasie: 2,3-3,6
- u dzieci 1-2 letnich - osiąga wartości zbliżone do dorosłych (1,4-2,0)
- szybkość opróżniania żołądka:
- u noworodków i niemowląt: 6-8h
- u dorosłych: 10-20minut
Podwyższone pH soku żołądkowego sprawia, że zwiększa się biodostępność leków - słabych zasad, natomiast zmniejsza leków o charakterze słabych kwasów. Opóźnienie opróżniania żołądka może sprzyjać wolniejszemu wchłanianiu. Istotne różnice występują również podczas wchłaniania leków przez skórę dziecka. Ze względu na cieńszą warstwę rogową naskórka , większą zawartość wody oraz kilkukrotnie wyższy stosunek powierzchni ciała do masy w porównaniu z dorosłymi, zwiększa się wchłanianie leków podawanych na skórę - m.in. glikokortykosteroidów. Dodatkowo stan zapalny zwiększa wchłanianie leków.
Zwróćmy uwagę, że również domięśniowe podanie leków wpływa na różnice w biodostępności. Związane jest to ze zróżnicowanym przepływem krwi w mięśniach noworodków, małą perfuzją oraz niską masą mięśniową. W wyniku tego trudno przewidzieć stopień wchłaniania leków po tym podaniu. Podobnie, wchłanianie leków po podaniu doodbytniczym jest trudny do przewidzenia. Nie powinno się w ten sposób podawać leków o wąskim indeksie terapeutycznym.
Dystrybucja Leków
Podstawowe różnice w zakresie dystrybucji leków, wynikają z większej zawartości wody w organizmie a mniejszej tkanki tłuszczowej, w porównaniu z dorosłymi. Wpływa to na wzrost objętości dystrybucji leków hydrofilnych i zmniejszenie objętości dystrybucji leków lipofilnych. Leki hydrofilne osiągają niższe stężenia we krwi, dlatego należy stosować je w wyższych dawkach, w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Z kolei leki lipofilne należy podawać w mniejszych dawkach.
U dzieci do 1. roku życia występują mniejsze stężenie białek (albumin) niż u starszych dzieci i dorosłych, co sprawia, że zwiększa się stężenie wolnej frakcji leku, niezwiązanej z białkiem, co może sprzyjać pojawianiu się działań niepożądanych przy stosowaniu leków silnie wiążących się z albuminami. Również poziom kwaśnej alfa-glikoproteiny u dzieci jest niższy, co sprawia że w organizmie dziecka po podaniu leków o charakterze zasadowym, istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksycznych. Stopień wiązania z albuminami osiąga zbliżony poziom do dorosłych około 1. Roku życia, z kolei wiązanie z alfa-glikoproteiną dopiero około 3-4 roku życia.
Metabolizm Leków
Ze względu na niedojrzałość enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za procesy oksydacji i sprzęgania, w organizmie wcześniaków i noworodków dochodzi do upośledzenia biotransformacji leków, tym samym przedłużenia ich działania i ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Szczegółowe informacje dotyczące odmienności aktywności poszczególnych izoenzymów zawarto poniżej:
Przeczytaj także: Optymalne rozcieńczenie bimbru
- CYP1A2 - wykazano zmniejszoną ekspresję u niemowląt a w 1.r.ż. wynosi ok. 50% aktywności u dorosłych. Poziom aktywności zbliża się do dorosłych dopiero w okolicach 3. roku życia. Ten izoenzym uczestniczy w metabolizmie np. teofiliny i kofeiny
- CYP2C9 - substratem dla tego izoenzymu jest m.in. fenytoina, jego aktywność również stopniowo się zwiększa co sprawia, że dawka fenytoina w przeliczeniu na kg masy ciała, rośnie z wiekiem pacjenta
- CYP2C19 -odpowiada za metabolizm m.in. benzodiazepin i inhibitorów pompy protonowej - poziom aktywności zbliżony do dorosłych osiąga w okolicach 6. roku życia dziecka.
- CYP2D6 -odpowiada za metabolizm ok. 20% leków pediatrycznych - w tym m.in. ondansetronu, kodeiny czy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W okolicach 1. Miesiąca życia jego aktywność wynosi ok. 20% dorosłych a wieku 3-5 lat zbliża się do aktywności u dorosłych
- CYP3A4 - katalizuje on procesy utleniania paracetamolu, erytromycyny oraz diazepamu i midazolamu. Jego pełna aktywność pojawia się w okolicach 6. Miesiąca życia a do 4. Roku życia może przewyższać aktywność u dorosłych, obniżając się w okresie dojrzewania
- CYP3A7 - określany jest jako dominujący izoenzym u noworodków i niemowląt a jego aktywność stopniowo maleje aż do zaniku w okolicach 2.roku życia.
tags: #klirens #leku #a #klirens #kreatyniny #filtracja
