AMPK: Kluczowy regulator homeostazy energetycznej i kontroli łaknienia
- Szczegóły
Kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK) jest konserwowanym ewolucyjnie enzymem występującym u wszystkich przebadanych pod tym kątem eukariontów.
AMP-activated kinase is an evolutionarily conserved enzyme found in every eukaryotic organism examined for its presence.
Pełni ona główną rolę w przełączaniu między metabolizmem katabolicznym i anabolicznym.
It plays a critical role in the shift between catabolic and anabolic metabolism.
Jej aktywność jest kontrolowana przez wiele czynników, jednak zasadniczo integruje ona poziom komórkowego AMP i sygnały przekazywane przez kinazy wyższego rzędu.
Przeczytaj także: Translacja obrazów
It acts through the control of the activities of other enzymes, mitochondrial biogenesis, vesicular transport, and gene expression.
Działa poprzez kontrolę aktywności konkretnych enzymów i biogenezy mitochondriów, a także wpływa na transport pęcherzykowy oraz ekspresję genów.
Z fizjologicznego punktu widzenia efekty jej działania są plejotropowe i tkankowo swoiste.
From a physiological point of view its effects are pleiotropic and tissue dependent.
W 2004 r. dopisano do długiej listy jej różnych funkcji nową - kontrolę pobierania pokarmu przez neurony umiejscowione w podwzgórzu.
Przeczytaj także: Sterowniki i usterki ASUS K52J
In 2004, the control of food intake in hypothalamic neurons was added to the long list of its varied functions.
Od tego czasu dobrze udokumentowano jej ważną rolę w przekazywaniu sygnałów pochodzących z wszystkich istotnych czynników informujących mózg o stanie energetycznym organizmu, w tym leptyny, insuliny, glukozy, greliny, adiponektyny i innych.
Since then, its crucial role in transmitting signals from all important factors that inform the brain about the body’s energy level, including leptin, insulin, glucose, ghrelin, and adiponectin, has been well established.
Dużo uwagi poświęcono również molekularnym podstawom jej regulacji.
Much attention was also paid to the molecular basis of this regulation.
Przeczytaj także: Zastosowanie wężyków do filtra osmozy
Τhese discoveries seem interesting not only due to their cognitive value, but because they may also carry significant practical aspects, both in the context of AMPK activators, such as the use of metformin in diabetes mellitus therapy, and in the recent trend to look for new ways to deal with the increase in obesity in well-developed countries.
W krajach wysoko rozwiniętych alarmująco wzrasta liczba ludzi otyłych.
Wśród dorosłych Amerykanów u 65% stwierdzono nadwagę, a u ponad 30% rozpoznano otyłość [20].
Również w Polsce ponad 50% dorosłych cechuje nadmierna masa ciała [105].
Przejadanie się oraz brak wysiłku fizycznego i wynikająca z nich otyłość brzuszna prowadzi do chorób układu krążenia na tle miażdżycy oraz cukrzycy typu 2, co może prowadzić do przedwczesnej śmierci [15].
Oczywiste staje się pytanie - dlaczego się przejadamy?
Niestety wydaje się, iż niemożliwe jest wyróżnienie konkretnego „genu otyłości”, a należałoby raczej zwrócić uwagę na oddziaływanie wielu genów powodujących skłonność do tycia [74] w odpowiednich warunkach środowiskowych [35].
Wydaje się więc, że lepsze poznanie mechanizmów kontroli łaknienia jest nie tylko interesujące ze względów poznawczych, ale może wyznaczyć drogę ku stworzeniu farmakologicznych środków umożliwiających wsparcie programów zmieniających zachowania społeczne w kierunku prozdrowotnym.
Wydaje się, że kontrolę pobierania pokarmu można opisać za pomocą klasycznego modelu „dane wejściowe-integracja-wynik”.
Pobieranie pokarmu jest kontrolowane przez ośrodkowy układ nerwowy.
Głównym miejscem odpowiedzialnym za integrację różnorodnych sygnałów jest podwzgórze, a zwłaszcza neurony umiejscowione w jądrze łukowatym (arcuate nucleus - ARC) [6].
Znajdują się one pod trzecią komorą mózgu, tuż nad wyniosłością pośrodkową (ryc. 1) [66] w miejscu, gdzie rozluźnienie bariery krew-mózg jest największe [10], co z kolei umożliwia bardzo czułe odbieranie sygnałów obwodowych [6].
Neurony ARC i ich rola w kontroli łaknienia
Efekt w postaci odczucia sytości bądź łaknienia zależy od tego, która populacja neuronów zlokalizowanych w ARC zostanie mocniej pobudzona.
Z jednej strony mogą to być neurony zawierające mRNA neuropeptydu Y (neuropeptide Y - NPY) i białka agouti (agouti-related protein, AgRP) odpowiedzialne za sygnał oreksygenny, czyli promujący pobieranie pokarmu.
Z drugiej zaś są to syntetyzujące mRNA proopiomelanokortyny (proopiomelanocortin, POMC) i transkryptu regulowanego kokainą i amfetaminą (cocaine and amphetamine regulated transcript - CART) generujące sygnał anoreksygenny, czyli hamujący pobieranie pokarmu (ryc.
Można je skategoryzować w zależności od tego, z jakim układem związane jest ich wydzielanie.
Hormony i peptydy pochodzące z układu pokarmowego to grelina wytwarzana w żołądku, uznawana za sygnał głodu przedposiłkowego.
Peptyd YY, GLP i cholecystokinina są wytwarzane w jelicie i wpływają na spadek pobierania pokarmu [33,37,66].
W trzustce komórki β wysepek Langerhansa wytwarzają insulinę zaraz po posiłku.
W ostatnich latach ze szczególną intensywnością badano hormony wydzielane przez tkankę tłuszczową.
Neurony znajdujące się w ARC są również wrażliwe na bezpośrednie sygnały w postaci związków związanych z przemianami energetycznymi w organizmie, takimi jak glukoza czy kwas α-liponowy [61] oraz inne sygnały sprzyjające wzmożonemu pobieraniu pokarmu np.
Po integracji wszystkich wyżej wymienionych czynników sygnał oreksygenny, bądź anoreksygenny przekazywany jest do innych części podwzgórza.
Wśród najważniejszych należy wyróżnić boczne podwzgórza (lateral hypothalamic areas - LHA) i jądro przykomorowe (paraventricular nucleus - PVN), skąd z kolei prowadzą zarówno drogi wstępujące (do kory, hipokampa, wzgórza), jak i zstępujące (do rdzenia kręgowego) (ryc.
Boczne podwzgórze, często nazywane „ośrodkiem głodu” zawiera m.in. populację neuronów wytwarzających hormon koncentrujący melaninę oraz takich, które wytwarzają oreksynę i dynorfinę, które razem stanowią silny sygnał oreksygenny wysyłany do pozostałych części mózgu (m.in. przysadki, wyniosłości pośrodkowej, kory i pnia mózgu czy rdzenia kręgowego) (ryc.
Wśród innych struktur należałoby wspomnieć jądro grzbietowo-przyśrodkowe odpowiedzialne za wzmocnienie sygnałów oreksygennych w sytuacjach wzmożonego zapotrzebowania energetycznego [6] oraz jądro brzuszno-przyśrodkowe nazywane czasem „ośrodkiem sytości” i wydzielające głównie związki anoreksygenne.
AMPK: Kinaza regulująca homeostazę energetyczną
Kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMP-activated protein kinase - AMPK) jest kinazą serynowo/treoninową odpowiedzialną za regulację homeostazy energetycznej organizmu, silnie konserwowaną w ewolucji od drożdży po ssaki.
U organizmów wielokomórkowych jest wrażliwa zarówno na sygnały hormonalne, jak i stężenie substratów energetycznych [71].
Występuje w prawie wszystkich tkankach ssaków [43].
W warunkach fizjologicznych ma ona wiele różnych substratów, a jej aktywność związana jest z przełączeniem części procesów metabolicznych z pochłaniającego ATP anabolizmu na wytwarzający go katabolizm (ryc.
Struktura i regulacja AMPK
AMPK to białkowy heterotrimer zbudowany z katalitycznej podjednostki α, oraz dwóch jednostek regulatorowych - β i γ (ryc. 4) [17,75].
Wszystkie podjednostki (α1, α2, β1, β2, γ1, γ2 i γ3) kodowane są przez różne geny, a ich różnorodność zwiększona jest dodatkowo przez zachodzenie alternatywnego splicingu [27].
Podjednostka α o masie 63 kDa [94] na N-końcu ma domenę o aktywności kinazy serynowo/treoninowej, natomiast na C-końcu domenę regulatorową z nietypowym regionem autoinhibitorowym oraz fragment biorący udział w formowaniu funkcjonalnego kompleksu (ryc.
Podjednostka β o masie 30 kDa [95] zawiera konserwowaną ewolucyjnie C-końcową domenę zdolną do formowania kompleksu z domeną α i γ tworząc szkielet całego enzymu.
Jest ona odpowiedzialna za jego subkomórkowe umiejscowienie.
Jej N-koniec może ulegać mirystylacji umożliwiając przyłączanie do błony [97], a na C-końcu znajduje się domena β-GBD odpowiedzialna za wiązanie glikogenu [1] i umiejscowienie białka w jego okolicach (ryc. 4).
Jej wpływ na aktywność enzymu nie jest do końca jasny, choć wiadomo, że duże stężenie glikogenu w komórce hamuje aktywność AMPK [70].
tags: #translacja #odwrotna #fosforylacja #co #to #jest
